51 v.Chr. Cleopatra en haar broer Ptolemaeus XIII worden de heersers / broers en zussen / echtgenoten van Egypte. In 48 voor Christus Cleopatra en Julius Caesar werden geliefden. Ze werd de enige heerser toen haar broer tijdens de Alexandrijnse oorlog (47 v.Chr.). Cleopatra moest toen omwille van de formaliteit met een andere broer trouwen, Ptolemaeus XIV. In 44 voor Christus Julius Caesar stierf. Cleopatra liet haar broer vermoorden en benoemde haar 4-jarige zoon Caesarion tot co-regent. Mark Antony werd haar minnaar in 41 v.Chr.
In 48 voor Christus Julius Caesar arriveerde in Egypte en ontmoette een 22-jarige Cleopatra, zogenaamd in een tapijt gerold. Er volgde een affaire die leidde tot de geboorte van een zoon, Caesarion. Caesar en Cleopatra verlieten Alexandrië in 45 v.Chr. Naar Rome. Een jaar later werd Caesar vermoord.
Wanneer Mark Antony en Octavian (worden Keizer Augustus) aan de macht kwam in de nasleep van de moord op Caesar, nam Cleopatra Antony op en kreeg hij twee kinderen. Rome was boos op deze dalliance sinds Antony delen van de stad gaf
Romeinse rijk terug naar hun klant Egypte.Cleopatra zou zelfmoord hebben gepleegd. De legende is dat ze zelfmoord pleegde door een asp op haar borst te leggen terwijl ze op een binnenschip zeilde. Na Cleopatra, de laatste farao van Egypte, werd Egypte gewoon een andere provincie van Rome.
Het is bekend dat Cleopatra de eerste in de familie van de Ptolemaeën van Egypte was die de plaatselijke taal had leren spreken. Ze zou ook hebben gesproken: Grieks (moedertaal), de talen van de Meden, Parthen, Joden, Arabieren, Syriërs, Trogodytae en Ethiopiërs (Plutarch, volgens Goldsworthy in Antony en Cleopatra (2010)).
Cleopatra (eigenlijk Cleopatra VII) was de dochter van Ptolemaeus Auletes (Ptolemaeus XII) en de vrouw van haar broer, zoals in Egypte gebruikelijk was, Ptolemaeus XIII, en toen hij stierf, Ptolemaeus XIV. Cleopatra besteedde weinig aandacht aan haar echtgenoten en regeerde op zichzelf.
Cleopatra is vooral bekend om haar relaties met vooraanstaande Romeinen, Julius Caesar en Mark Antony, en de manier waarop ze stierf. Tegen de tijd van Ptolemaeus Auletes stond Egypte erg onder Romeinse controle en was het financieel verplicht aan Rome. Het verhaal wordt verteld dat Cleopatra afgesproken had om de grote Romeinse leider Julius Caesar te ontmoeten door op een tapijt te worden gerold, dat als geschenk aan Caesar werd aangeboden. Van haar zelfpresentatie, hoezeer het ook een fictie is, hadden Cleopatra en Caesar een relatie die deels politiek en deels seksueel was. Cleopatra schonk Caesar een mannelijke erfgenaam, hoewel Caesar de jongen niet als zodanig zag. Caesar nam Cleopatra mee naar Rome. Toen hij op 44 maart v.Chr. Op de Ides werd gedood, werd het tijd voor Cleopatra om naar huis terug te keren. Al snel presenteerde een andere machtige Romeinse leider zich in de persoon van Marcus Antonius, die met Octavianus (binnenkort Augustus) de controle over Rome had overgenomen. Antony en Octavian waren door hun huwelijk verwant, maar na een korte tijd met Cleopatra stopte Antony met de zorg voor zijn vrouw, Octavian's zus. Andere jaloezie tussen de twee mannen en bezorgdheid over de ongepaste invloed die Egypte en de Egyptische belangen op Antonius hadden, leidde tot een openlijk conflict. Uiteindelijk won Octavianus, stierven Antony en Cleopatra en Octavianus nam zijn vijandigheid op tegen Cleopatra's reputatie. Als gevolg hiervan, hoe populair Cleopatra ook is in de kunsten, we weten verrassend weinig over haar.