Een conflict dat zich voordeed als gevolg van Mexicaanse wrok over de Amerikaanse annexatie van Texas en een grensgeschil, de Mexicaans-Amerikaanse oorlog is het enige grote militaire geschil tussen de twee landen. De oorlog werd voornamelijk in het noordoosten en midden van Mexico gevoerd en resulteerde in een beslissende Amerikaanse overwinning. Als gevolg van de oorlog moest Mexico zijn noordelijke en westelijke provincies afstaan, die tegenwoordig een aanzienlijk deel van de westelijke Verenigde Staten uitmaken.
De oorzaken van de Mexicaans-Amerikaanse oorlog kunnen worden teruggevoerd op Texas en won zijn onafhankelijkheid van Mexico in 1836. Gedurende de volgende negen jaar gaven velen in Texas er de voorkeur aan toe te treden tot de Verenigde Staten, maar Washington ondernam geen actie vanwege de vrees voor toenemend sectioneel conflict en woedend Mexico. In 1845, na de verkiezing van de kandidaat voor annexatie, James K. Polk, Texas werd toegelaten tot de Unie. Kort daarna begon een geschil met Mexico over de zuidelijke grens van Texas. Beide partijen stuurden troepen naar het gebied en op 25 april 1846 werd een Amerikaanse cavaleriepatrouille onder leiding van kapitein Seth Thornton aangevallen door Mexicaanse troepen. Naar aanleiding van de 'Thornton-affaire' vroeg Polk het Congres om een oorlogsverklaring, die op 13 mei werd uitgegeven.
Op 8 mei 1846, Brig. Gen. Zachary Taylor ging verhuizen naar verlicht Fort Texas, toen hij werd onderschept Palo Alto door Mexicaanse troepen onder Gen. Mariano Arista. In de strijd die daarop volgde versloeg Taylor Arista. De strijd ging de volgende dag om Resaca de la Palma, met Taylor's mannen die de Mexicanen over de Rio Grande rijden. Taylor versterkte zich naar Mexico en na zware gevechten, gevangen Monterrey. Toen de strijd eindigde, bood Taylor de Mexicanen een bestand van twee maanden aan in ruil voor de stad. Deze beweging maakte Polk boos die Taylor's leger van mannen begon te strippen voor gebruik in binnenvallend centraal Mexico. Taylor's campagne eindigde in februari 1847, toen zijn 4.500 mannen een verbluffende overwinning op meer dan 15.000 Mexicanen op de Battle of Buena Vista.
Midden 1846 werd generaal Stephen Kearny met 1.700 man naar het westen gestuurd om Santa Fe en Californië te veroveren. Ondertussen daalden Amerikaanse zeestrijdkrachten, onder bevel van Commodore Robert Stockton, neer aan de kust van Californië. Met behulp van Amerikaanse kolonisten veroverden ze snel de steden langs de kust. Eind 1846 hielpen ze de uitgeputte troepen van Kearny toen ze uit de woestijn kwamen en samen dwongen ze de definitieve overgave van Mexicaanse troepen in Californië.
Op 9 maart 1847 Generaal Winfield Scott landde 10.000 mannen buiten Veracruz. Na een korte belegering, veroverde hij de stad op 29 maart. Landinwaarts versloeg zijn leger een groter Mexicaans leger bij Cerro Gordo. Toen het leger van Scott Mexico-stad naderde, vochten ze succesvolle gevechten aan Contreras, Churubuscoen Molino del Rey. Op 13 september 1847 lanceerde Scott een aanval op Mexico City zelf, kasteel van Chapultepec aanvallen en de poorten van de stad veroveren. Na de bezetting van Mexico-stad eindigden de gevechten effectief.
De oorlog eindigde op 2 februari 1848 met de ondertekening van de Verdrag van Guadalupe Hidalgo. Dit verdrag heeft de Verenigde Staten het land afgestaan dat nu de staten Californië, Utah en Nevada omvat, evenals delen van Arizona, New Mexico, Wyoming en Colorado. Mexico heeft ook afstand gedaan van alle rechten op Texas. Tijdens de oorlog kwamen 1.773 Amerikanen om het leven en werden 4.152 gewond. Mexicaanse slachtofferrapporten zijn onvolledig, maar het schatte dat tussen 1846-1848 ongeveer 25.000 doden of gewonden vielen.